性早熟

发病机制：

    1.病理生理特点

    (1)下丘脑-垂体-性腺轴 : 人体从胎儿经青春期到完全的性成熟和生育这一成长过程中，下丘脑(促性腺激素释放激素，GnRH)-垂体(促性腺激素，Gn)-性腺(性激素)轴(HPG轴)的调控和激活也相应发生一系列变化。下丘脑-垂体-性腺轴主要受两种机制调控：一种为性激素依赖性负反馈调控机制，即一定浓度的性激素能抑制GnRH和Gn的分泌，主要在2～3岁以内发挥作用；一种为中枢神经系统内在的抑制机制，如肾上腺能药物可刺激GnRH释放，内源性脑啡肽可抑制GnRH释放的频率，阿片受体拮抗药钠曲酮(Naltrexone)可完全抑制Gn的分泌，主要在3～10岁左右发挥作用。

    胎儿12周开始，已有GnRH分泌，促进垂体分泌黄体生成素(LH)和促卵泡刺激素(FSH)，胎儿20周时，GnRH分泌达高峰，随即促性腺激素和性激素分泌亦升高。此时，因胎盘大量分泌性激素和胎儿中枢神经系统已具备抑制功能，两种调控机制作用使活跃的下丘脑-垂体-性腺轴受到负反馈作用而被抑制。出生后，来自胎盘的性激素中断，负反馈作用减弱，故Gn和性激素分泌再度增加，并可能持续半年。

    从婴儿期至青春前期阶段，中枢神经系统内在的抑制机制和性激素的负反馈作用使下丘脑-垂体-性腺轴保持抑制状态。青春期前，女孩的促卵泡刺激素(FSH)水平高于黄体生成素(LH)，女孩的FSH/LH常大于男孩。无论男女，GnRH注入后LH均呈青春期前反应。青春发育开始前一年内仅可以见到FSH、LH的24h分泌量的增加而非分泌频率的增加。

    接近青春期时，中枢神经系统对下丘脑GnRH分泌的抑制作用去除，下丘脑对性激素负反馈的敏感阈逐步上调，即低水平的性激素不足以发挥抑制作用，从而使下丘脑GnRH冲动源激活。GnRH冲动源发生器位于下丘脑中央基底部，下丘脑中央基底部中含有具有转换器作用的GnRH神经元，GnRH神经元可将来自下丘脑的青春发动的神经信号转换为化学信号——GnRH，信号以脉冲式释放，GnRH脉冲式释放的频率和幅度调控垂体Gn的释放。随着GnRH分泌频率和幅度的增多，刺激垂体Gn分泌的频率和幅度也增加，随即性激素的分泌量亦增多。

    GnRH由于分泌量极少，难于检测，但检测Gn的脉冲分泌能间接反映GnRH的脉冲释放情况。青春发育开始时首先可以见到LH夜间脉冲式释放的频度及幅度的增加和LH对GnRH注入后的反应增强，这种特性可持续至成人。青春发育期FSH升高早于LH约1年，且女孩的FSH升高(10～11岁)先于男孩(11～12岁)，但GnRH注入后FSH的反应强度与青春期前比较无显著改变。故青春期GnRH脉冲式释放频率的增加使LH/FSH的比值增加，LH/FSH的比值增加是青春期的特点。

    (2)青春发育分期 : 95%的正常女孩第二性征出现(如乳房增大)于8～13岁，95%的正常男孩第二性征出现(如睾丸增大)于9～13.5岁，伴随正常青春进展相继出现阴毛、月经和阴茎的增大等第二性征改变，按Tanner分期被分为Ⅰ～Ⅴ期。女孩从乳房增大到月经初潮平均历时2～2.5年。男孩从睾丸增大到遗精出现平均历时3年。女孩青春期生长加速在青春发育早期时发动，男孩青春期生长加速在青春中期时最明显。女孩平均长高25～27cm，男孩长高28～30cm,，各种性征从开始出现至发育成熟一般需2～4年。性早熟儿童体格发育虽然发生巨大变化，但心理、认知能力和社会心理(社会适应)仍处在儿童期。

    男、女两性性发育分期见表1，2。伴随青春发育女性子宫卵巢的变化见表3。不同年龄性别的血清FSH/LH的正常值及LHRH激发后值见表4，5。不同年龄性别的血清E₂/T的正常值见表6。中枢性性早熟儿童体内激素的改变类似于正常青春期开始时的改变。LH脉冲式释放增加、LH对GnRH注入后的反应增强、血中性激素水平上升。

     2.发病机制

    (1)真性性早熟 : 真性性早熟是青春期的真正提前，下丘脑-垂体-性腺轴功能提早激活。过早地LH对GnRH的反应及其脉冲分泌的形式已达到青春期水平。

    ①特发性性早熟：病因为神经内分泌功能紊乱，过早地启动GnRH脉冲分泌。指对本征患儿全面检查未能发现任何导致青春发育提前的器质性病变。本病包括散发性(占大多数)和家族性。家族性早熟多累及男孩，由累及本病的父亲遗传给儿子，可能是只限于男性染色体隐性遗传病。研究发现，是LH-R基因激活突变引起家族性男性性早熟。发育在胚胎期的LH-R突变开始表达后，患儿在出生时可见大阴茎，3～4岁时就出现明显的性早熟，其发病机制是突变的LH-R过早地激活G蛋白，被刺激的Leydig细胞合成分泌大量的雄激素。有LH-R基因突变的女性不表达，可将致病基因传递给男性子代。

    ②继发性性早熟：继发于中枢神经系统疾病。位于下丘脑部位的肿瘤，如间脑错构瘤、神经胶质瘤、颅咽管瘤等。这些肿瘤破坏了抑制GnRH分泌的神经通道，使GnRH分泌增加，也有些肿瘤本身可以有释放GnRH分泌的细胞。患这些肿瘤的患儿以性早熟为首发症状，以后会伴有因肿瘤压迫所致的症状，如头痛、癫痫或视野改变。另外，脑炎、结核、头部损伤或先天畸形(如脑发育不全、小头畸形、脑积水)均可破坏下丘脑与脑垂体通道或下丘脑失去更高中枢控制而活性增加，诱发性早熟。

    (2)假性性早熟 : 假性性早熟是非神经内分泌引起的性早熟。本征为非促性腺激素依赖性性早熟，而是血中非中枢依赖性激素增多的结果。性激素的来源可能性：①医源性或人为地误用过多的性激素；②促使性征提前发育的雌(雄)激素并非由于下丘脑-垂体-性腺轴的刺激，而是睾丸(卵巢)受到非垂体来源的促性腺激素刺激而产生。

临床表现：

    1.中枢性性早熟  50%中枢性性早熟儿童开始发育年龄早于6岁，女性表现有乳房发育、小阴唇变大、阴道黏膜细胞的雌激素依赖性改变、子宫、卵巢增大，阴毛出现，月经初潮。男性表现为睾丸和阴茎增大，阴毛出现，肌肉发达，声音变粗。男女性均有生长加速，骨成熟加速，最终可导致终身高低于靶身高。在伴有颅内肿瘤等中枢神经系统病变时，可有头痛、呕吐、视力改变或其他神经系统症状、体征。

    2.外周性性早熟  外周性性早熟又称假性性早熟，临床表现有第二性征出现，但非青春期发动，与下丘脑-垂体-性腺轴的活动无关，而与内源性或者外源性性激素水平升高有关。

    (1)家族性高睾酮血症：仅见于男性的常染色体显性遗传性性早熟。病因是由于编码LH受体的基因发生突变，使细胞膜上LH受体处于持续激活状态。血睾酮水平达青春期或成人水平，但LH的分泌方式和LHRH激发试验的LH反应呈青春期前反应，表现为双侧睾丸增大，生长加速和骨成熟加速。睾丸活检可见间质细胞成熟和曲细精管发育。

    (2)McCune-Albright综合征：典型的临床表现为皮肤出现咖啡牛奶斑、多发性囊性纤维性骨发育不良和外周性性早熟。皮肤咖啡牛奶斑分布常不超过中线，位于有骨病变的同侧躯体。多发性囊性纤维性骨发育不良呈慢性渐进性，骨病变常累及四肢长骨、骨盆、颅骨，可有假性囊肿、变形和骨折。本病女孩发病率较男孩高，还可伴甲状腺、肾上腺、垂体和甲状旁腺功能亢进等，表现为结节性甲状腺肿、甲亢、肾上腺结节性增生、生长激素分泌过多产生巨人症或肢端肥大征等。

    女性性早熟常开始于2岁以内，以后可见到阴道出血，LH、FSH水平受到抑制，对GnRH反应低下。雌激素水平常波动于正常和显著升高之间，常呈周期性，可能与卵巢囊肿大小变化有关，卵巢囊肿常表现增大和缩小交替发生。男孩性早熟少见，其睾丸对称性增大。当骨龄接近12岁时，GnRH冲动源激活，此时真性与假性性早熟重叠发生。

    McCune-Albright综合征的病因是由于体细胞上编码三磷酸鸟苷(GTP)结合蛋白的G_as亚单位发生突变，G_as可使腺苷酸环化酶激活。GTP结合蛋白为激素的信号传导通路中一个环节。

    (3)肿瘤：肾上腺皮质肿瘤在男、女两性均为引起假性性早熟的主要原因之一。分泌雄激素为主的肾上腺皮质肿瘤(腺瘤、癌)以及包括肾上腺皮质增生引起男孩同性外周性早熟及女孩的异性性早熟。生长减速是本症与其他性早熟不同之处。确定病灶应依赖肾上腺的影像学检查。

    性腺肿瘤在男、女两性皆是假性性早熟的原因，发生率较低。睾丸的Leydigs细胞瘤往往表现为单侧性睾丸增大。而在先天性肾上腺皮质增生症或肾上腺肿瘤引起的男性性早熟常引起双侧睾丸增大。

    卵巢的实体肿瘤(如颗粒细胞瘤)分泌雌激素，可导致乳晕及阴唇色素加深。盆腔B超仍是卵巢肿瘤诊断的重要手段。

    中枢神经系统的生殖细胞瘤或畸胎瘤及位于外周的肝母细胞瘤、畸胎瘤、绒癌能分泌HCG，常引起性早熟。男性明显多于女性，实验室检查表现为血、脑脊液和尿中的HCG水平显著升高，血睾酮水平显著升高，伴有血LH水平的反馈性降低，血睾酮水平和甲胎蛋白升高产生男性性早熟。故其发病机制是由于肿瘤分泌的HCG使血睾酮水平升高，引发周围性性早熟。HCG作用类似于LH，可刺激睾丸间质细胞增生而无精子生成。

    (4)外源性性激素：食物、药物、美容用品等含有性激素成分也可引起的性早熟，应该仔细询问病史，注意患儿有无意外接触或摄入避孕药。误服避孕药可引起乳房增大，阴道出血，乳晕可呈显著的深棕色。

    3.青春发育变异

    (1)单纯性乳房早发育(premature thelarche)：本征指8岁前只有单侧或双侧乳房发育而无其他第二性征(阴毛、子宫大小和小阴唇的改变)出现。常见于2岁内，4岁后较少发生，少数可持续时间较长。长期随访发现对患儿的健康、生长和生育均无影响。血中雌激素水平可正常或轻度升高，血中性激素结合蛋白常升高，但无FSH升高，FSH对GnRH刺激的反应大于正常对照者。卵巢B超可见到反复出现的一个或多个直径大于5mm的囊肿，囊肿的出现与乳房大小的变化有相关性，卵巢和子宫的大小为青春期前状态。由于单纯性乳房早发育开始时不易与真性性早熟相区别，故持续观察非常重要。

    (2)单纯性阴毛早发育(premature pubarche)：单纯性阴毛早发育可见于两性，大多数在6岁左右出现阴毛或者伴有腋毛，但无下丘脑-垂体-性腺轴的发动，无其他任何副性征发育表现。部分患儿可有轻度的生长加速和骨龄提前(在正常 ～-2SD范围内)，血脱氢表雄酮、17-羟孕酮、17-羟孕烯醇酮、雄烯二酮水平可达正常儿童阴毛Ⅱ期时水平。ACTH激发后脱氢表雄酮可升高，但17-羟孕酮、17-羟孕烯醇酮升高程度不如先天性肾上腺皮质增生症高。病程呈非进行性，真正的青春发动在正常年龄开始。本征需与引起儿童期其他雄激素分泌增多的病变加以区别。

鉴别诊断：首先应与乳房早发育和(或)阴毛早现鉴别，二者均为部分性性早熟，无骨龄增速或轻度增速，性激素分泌增高不明显。另外应该查出存在的颅内病变以便及早适当治疗。其他非促性腺性早熟GnRH试验阴性。腹部B超可排除肾上腺或卵巢肿瘤。此外还需与多发性骨纤维发育不良伴性早熟鉴别。详细的病史，仔细全面的体格检查和必要的化验检查有助于鉴别。

    先天性肾上腺皮质增生症和肾上腺皮质肿瘤时，阴茎增大，睾丸相对较小或无睾丸增大。原发性甲状腺功能低下男孩睾丸增大，但无雄性化表现。睾丸间质细胞瘤(Leydigs cell tumor)常引起单侧睾丸增大。

治疗：

    1.病因治疗  对颅内、性腺、肾上腺肿瘤，可采取手术切除或放射治疗。对先天性肾上腺皮质增生症和甲状腺功能减退者，则采用相应激素替代治疗。

    2.性激素拮抗药和抑制剂的应用

    (1)促黄体生成素(luteinizing principle)释放激素类似物(GnRHa)：  GnRHa是治疗中枢性性早熟的首选药物，不用于治疗假性性早熟。治疗目的是改善成人身高，延缓第二性征成熟的进度和速度，预防初潮早现，防止社会心理问题的出现。GnRHa改变了天然的GnRH的结构，使之与GnRH受体具有更强的亲和力，同时半衰期长且不易被降解。目前治疗多采用LHRH的缓释型制剂，主要制剂有曲普瑞林和亮丙瑞林(抑那通)。20世纪80年代使用的非缓释型制剂及经鼻吸入的制剂几乎已不推荐使用。

    采用GnRHa治疗前后应定期进行LHRH激发试验、子宫卵巢B超、生长速度和骨龄的监测，以帮助调整剂量，检测HPG轴是否得到抑制。如FSH、LH升高，表明剂量不足，GnRHa推荐剂量为60～120Ug/kg，皮下注射，每月1次。治疗有效者，FSH、LH恢复到青春期前水平，卵巢缩小，生长速率减慢。生长过度减速者(＜4cm/年)，可适当减少剂量。部分患儿在首剂1～2周可出现短暂而少量的阴道出血。停止治疗后可恢复正常的青春期和第二性征发育。

    GnRHa治疗后可阻止骨龄增长，使治疗后骨龄/年龄较治疗前下降，从而使最终身高提高。开始治疗时的预测身高和最终身高的差值可认为是治疗获得的身高，各家报道在3.5～6.5cm，这些差异受开始治疗时骨龄的大小、患者的生长潜能和治疗疗程长短的影响，开始治疗时间早，疗程长，效果好。对开始治疗时骨龄已达到12岁者，疗效较差。治疗的终止时间应在骨龄12岁左右。对那些进展缓慢型的特发性性早熟进行密切随访的基础上进一步决定是否需要治疗。

    (2)达那唑(Danazol)：是人工合成的一种甾体杂环化合物，系17α乙炔睾酮衍生物，它有抑制雌激素合成和卵巢滤泡发育作用，可与孕酮受体结合，加速孕酮清除率，有强的抗性腺激素和弱的雄激素作用，直接抑制GnRH和GH的分泌。剂量为每晚口服1次，每次100～200mg。不良反应有皮肤过敏、体重增加、转氨酶升高、血尿、头痛，应定期复检肝功能、尿常规。有作者曾在用低剂量达那唑治疗特发性中枢性性早熟，发现达那唑能使身高增速加快，8年的随访显示72.4%受治者最终成年身高达到或超过遗传靶身高，而无明显的雄激素副作用。

    (3)环丙孕酮(cyproterone acetate，androcur，cyprostat，色普龙)：为17-羟孕酮的衍生物，有较强的抗雄激素作用，也有孕激素的活性，能抑制促性腺激素的分泌，欧洲曾广泛用于治疗性早熟。剂量为100mg/m²，分2～3次口服。可抑制GnRH刺激LH的分泌，使性激素水平下降，乳房回缩，但对引起最后成年向高增长的效果尚待结论。

    3.其他  甲羟孕酮(安宫黄体酮)已不再用于治疗性早熟。 男孩颅内灰结节错构瘤为最常见的致真性早熟的原因，由于肿瘤很小，可以不用手术，用GnRHa治疗。其他肿瘤需手术，放疗和(或)化疗。

预后：

    1.本病治疗主要是病因治疗，经正确治疗后，可望获得性功能和生育能力。

    2.除病因治疗及药物治疗外，心理疗法亦很重要。

    3.已接近青春期的特发性或体质性性早熟，且身高不低者，可仅做心理治疗。

预防：

    1.普及科学育儿知识  性早熟与盲目进补。有些家长盲目买增高、增智保健品，或不分析儿童厌食的真正原因，盲目地给不爱吃饭的孩子服用可以增强食欲的保健品。殊不知，一般能够增加食欲的保健品常常含有激素成分，长期服用，可引起儿童血液中激素水平上升，进而导致性早熟。

    普及膳食平衡知识。由于营养的改善、家庭生活条件优越、疾病减少等因素的作用，儿童生长和发育出现了加速趋势。有些家长太讲究进补，如在煲汤时将动物内脏一起煲，其中动物的甲状腺、性腺等内分泌腺体含有激素物质，通过进餐可进入人体，导致性发育提前及性早熟者增多。

    2.治理环境污染  避免环境类激素危害患儿。洗涤剂、农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物，可在自然界产生一系列类激素污染物。如洗涤剂中的烷基化苯酚类，制造塑料制品过程中使用的添加剂、增塑剂邻苯二甲酸酯类及双酚A等，多达70余种，这些物质每天都被大量排放到环境中。

    如果污染水源、食物或经皮肤吸收，被儿童摄入，即可引起生殖器官及骨骼的发育异常。因此，环境类激素污染物可作为假性性早熟的直接病因。如果在胚胎早期受到此类物质的作用还可导致性别分化障碍。

    3.避免误服避孕药  一位5岁的小女孩，误服妈妈的避孕药，导致雌激素增高至性早熟。这种现象已屡见不鲜，尤其在农村发生较多。

    4.受某些疾病(如颅内肿瘤、遗传等因素)的影响  儿童也会出现性早熟。因此，家长们要注意观察儿童的发育情况，特别是毛发、生殖器、胡须、喉结等是否过早发育。一旦发现孩子过早出现第二性征，应该及时到内分泌科检查诊治，以免病情发展。